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定价超百万!抗癌“神药”CAR-T究竟疗效如何?

2021年09月28日15:36        李哲      免费法律咨询     我要评论

   原标题:定价超百万!抗癌“神药”CAR-T究竟疗效如何?

 
  并非适合每个肿瘤患者
 
  医患双方都应慎重选择
 
  且应遵循规范化治疗的原则
  图/图虫创意图/图虫创意
 
  近日,一款肿瘤免疫疗法——CAR-T细胞疗法“火”了起来。
 
  据报道,2019年7月陈女士被确诊为淋巴瘤。今年6-8月期间,她在接受上海瑞金医院副院长、血液科教授赵维莅团队的CAR-T细胞治疗后,症状完全得到缓解,实现癌细胞的“清除”,并于8月底出院。
 
  一石激起千层浪,此消息很快引爆了整个医药圈,CAR-T疗法也被看作根治癌症的希望。然而,高昂的治疗费用还是给不少人浇了盆冷水。
 
  陈女士使用的这款CAR-T疗法是复星凯特6月份获批的阿基仑赛注射液,据网传的药品销售订单显示,这款药的零售价为120万元/袋(约68ml)。
 
  “天价抗癌药为什么贵?”“120万治疗癌症值不值”……一时间,多个相关话题窜上热搜,CAR-T细胞疗法也因此被带入公众视野。
 
  血液瘤疗效显著
 
  肿瘤,尤其是恶性肿瘤(俗称癌症)的治疗一直是世界性难题,如何精准、有效治疗是医学界长期以来的探索重点。继传统的手术、放疗、化疗之后,免疫治疗被认为是未来最有希望的主攻手段之一,已成为第4种肿瘤治疗方法。
 
  作为一种新型、精准靶向疗法,CAR-T细胞疗法则是免疫治疗中“明星疗法”,尤其在治疗血液恶性肿瘤上有着很好的效果。
 
  CAR-T细胞疗法的全称是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。其中,CAR(即肿瘤嵌合抗原受体)的作用是定位导航,T细胞是人体免疫系统的守卫者,相当于“警察”。
 
  简单来讲,就是先从患者身上提取出T细胞,之后通过基因工程技术激活T细胞,并装上CAR,把普通T细胞变身CAR-T细胞(可专门识别肿瘤细胞),再将改造后的T细胞回输到患者体内,发挥杀伤癌细胞的作用。
 
  2012年,急性淋巴性白血病女孩艾米莉通过CAR-T细胞治疗后实现“治愈”,至今已经无癌生存9年,她是全球首位被CAR-T细胞免疫疗法治愈的白血病儿童。2013年,《科学》杂志(Science)将CAR-T细胞疗法评为全球十大科技突破之首。
 
  而近期CAR-T细胞疗法在国内被推至万众瞩目的焦点,则是由于陈女士在接受国内首款获批的CAR-T产品阿基仑赛注射液治疗后,实现了癌细胞的“清除”,达到完全缓解的状态。这让人们看到了攻克癌症的希望。
 
  复星凯特创始人、公司原总裁王立群在接受中国新闻周刊采访时表示,陈女士的案例之所以如此受关注,在于她是中国第一位使用商业化获批的CAR-T产品的患者,且达到了完全缓解的状态。
 
  不过王立群也强调,“不要误解‘完全缓解’这个概念,目前只是出院时检查不到任何肿瘤细胞,但这种状态能维持多久,还会不会复发,现在并无定论,仍需持续关注陈女士后续的随访。”
 
  一名长期从事CAR-T研究工作的医学人士则告诉中国新闻周刊,临床上所说的血液肿瘤的“完全缓解”不等于完全治愈。医学上的“完全缓解”包括两层含义:一是肿瘤相关临床症状完全消失;二是通过血液学、穿刺等检查项目确认患者体内没有残余癌细胞及代谢生物标志物。
 
  在他看来,并不是每位患者经过CAR-T治疗后,都会达到完全治愈,有的患者即使达到“完全缓解”,几个月后也有可能复发。
 
  尽管存在复发风险,但不可否认,相较于其他免疫疗法,CAR-T治疗仍然具有十分可观的效果。
 
  今天6月以来,国内已上市两款CAR-T产品,包括复星凯特的阿基仑赛注射液(商品名:奕凯达)和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液(商品名:倍诺达)。这两款产品均引进国际已上市的CAR-T产品技术,获批适应症都是用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。
 
  据复星凯特和药明巨诺的官网介绍,奕凯达的最佳总缓解率(ORR)达到79.2%,相关数据显示客观缓解率83%、完全缓解率58%,4年总生存率达44%;接受倍诺达的治疗,在58例可评估有效性的患者中,最佳客观缓解率为75.9%,最佳完全缓解率为51.7%。
 
  华中科技大学附属同济医院血液科主任周剑峰教授表示,在之前进行的CAR-T疗法临床试验中,很多患者的治疗效果都非常不错。白血病、B细胞淋巴瘤这两种疾病的缓解率大幅提高,其中前者的缓解率超过90%,后者则超过80%。对于那些复发难治的淋巴瘤患者而言,在临床试验中接受CAR-T治疗后,接近一半的人群能实现长期生存。
 
  “CAR-T疗法被大家所熟知主要归功于它在血液肿瘤上的疗效。”邦耀生物合伙人、研发副总裁张楫钦表示,临床数据显示CAR-T产品在急性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤治疗上的最好完全缓解率可以达到70%、80%以上。他认为,这在肿瘤治疗上已经是很好的疗效。
 
  前述医学人士表示,目前获批的两款CAR-T产品都属于自体CAR-T,需要对患者自身采集血液、提取T细胞,然后将T细胞改造后回输患者本人体内。就采血到回输过程的时长而言,根据制备工艺差异,快的话2周左右,慢的话需要1-2个月。一些疾病进展较快的患者可能等不到细胞回输,这个时候可以考虑使用通用型CAR-T产品。
 
  通用型CAR-T具有可工业化生产、成本低、周期短等优势。周剑峰认为,通用型CAR-T产品是值得期待的未来,实际疗效虽不如自体CAR-T,但价格可以降低到自体CAR-T的十分之一或者更低。也就是说,自体CAR-T产品价格是120万,通用型CAR-T产品10万元左右就可以。
 
  “不过,通用型CAR-T产品想要真正实现临床应用,还需要很长的路要走。”他预计,大概还需要5-10年的时间这类产品才能逐渐成熟。
 
  未来价格或大幅下降
 
  近3个月,国内接连批准两款CAR-T产品上市。这被业内视为国内CAR-T元年正式到来的一种信号。不过,因为价格昂贵,CAR-T药物被很多人冠为“天价药”。
 
  奕凯达是国内首款上市CAR-T产品,据网传药品销售订单显示,定价为120万元/袋。倍诺达是药明巨诺(02126.HK)于9月初获批的自体CAR-T产品,目前虽尚未公布定价,但价格也不会便宜。
 
  周剑峰表示,“贵”的原因主要是这种药无法进行批量生产,制造成本就占到售价的70%-80%以上。另外,作为活细胞药物,在制备过程中对环境洁净度等方面要求非常高,在细胞采集、无菌培养等多个环节消耗大量成本。
 
  此外,研发成本高、消费群体相对有限,也是造成药品价格居高不下的原因之一。王立群表示,目前上市的CAR-T药价确实比人们传统认知中的药价贵很多,但等到充分实现商业生产后(有足够的病人数),希望它的生产可变成本会有所降低。
 
  在他看来,自体CAR-T是后端生产的产品,只有开具处方之后,才能对患者进行采血,进而开展后续个性化的药品生产环节。成本高、毛利低、一次性治疗方式,都决定了价格不可能便宜。
 
  这也可从生产企业的研发投入中窥得一二。复星医药曾在公告中提及,截至2021年7月,复星凯特现阶段针对阿基仑赛注射液的累计研发投入约为人民币7.0354亿元,这其中包含了专利及技术许可费用。
 
  全球范围内,除了中国近期获批的两款外,目前还有5款CAR-T药物已被批准上市,包括诺华的Kymriah、吉利德子公司Kite制药的Yescarta和Tecartus、百时美施贵宝的Liso-cel以及百时美施贵宝和Bluebird共同研发的Abecma。从定价来看,这5款产品都不便宜,定价在37.3万美元和47.5万美元之间(折合人民币约为241万元至307万元之间)。
 
  相较国外的CAR-T产品售价,120万元的价格已经低了很多。不过,对于普通患者来说仍然难以承担。很多人会抛出这样一个问题,现有价格还能再降吗?
 
  多名专家和医学人士告诉中国新闻周刊,CAR-T产品未来会降价是必然趋势,不过具体能降到什么程度,现在不好说。
 
  王立群透露,国内CAR-T产品的定价不超过国外的50%,这是企业内部划定的上限。“目前的产品降总成本的空间有限,更多的关注点还是如何做到可变成本的平摊,例如让更多的医保、商保的介入来提高患者的可及性。”
 
  “因为具备大规模生产、成本低、即用、成药性强等优势,通用型CAR-T技术的突破是未来实现降价的重要途径之一。”张楫钦估计,未来通用型CAR-T产品的价格可能在十几万人民币。随着物料成本的降低、技术的迭代和更新,自体CAR-T产品的价格有望在今后降低到40-50万人民币。
 
  在周剑锋看来,CAR-T产品在国内的发展仍处于早期,未来随着研发成本的降低和医疗成本的覆盖,价格会降下来,应该对这项技术的发展多一些耐心。
 
  不是“万能药”
 
  2016年轰动一时的魏则西事件所带来的影响还未彻底消散,后又有NK细胞疗法被卷入肿瘤治疗黑幕事件中。这些事件在一定程度上也影响了患者对细胞疗法的认识。作为近年来在细胞治疗领域发展起来的新疗法,CAR-T细胞疗法自然也会遭到部分人的质疑。
 
  张楫钦认为,因为魏则西事件,公众对细胞疗法质疑的根本原因并不在于技术本身,主要原因是一些医疗机构过度夸大了效果,整个治疗过程也很不规范,甚至存在乱收费的情况。这些因素综合起来,导致患者对疗效抱有过高的期待。
 
  他指出,任何一种治疗方法都存在风险,每个医疗机构有责任让每位患者充分、客观地了解这些信息。如果CAR-T疗法也类似地按不正规的方式开展临床治疗,那么也会出现同样的问题。
 
  多名专家提示,CAR-T疗法并非适合每个肿瘤患者,医患双方都应慎重选择,且应遵循规范化治疗的原则。
 
  赵维莅曾指出,不应让那些无需做CAR-T的患者接受CAR-T治疗,避免过度治疗,同时也要把需要做CAR-T的患者选出来,使他们有更好的预后。
 
  值得注意的是,在疗效可观的同时,CAR-T存在不容忽视的副作用风险。
 
  9月18日,国家药监局药品评审中心发布了《嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗产品申报上市临床风险管理计划技术指导原则(征求意见稿)》(以下简称《征求意见稿》),对CAR-T技术的安全性、药物警戒等问题提出要求。业内人士认为,这也可视为官方释放的一种信号,开始对这种疗法的安全性等问题作出规范。
 
  《征求意见稿》指出,在开展CAR-T临床试验的过程中暴露出了细胞因子释放综合征,免疫效应细胞相关神经毒性综合征等不良反应,这些不良反应如果不及时采取妥当的抢救措施,可能会致命。
 
  另外,除了自体CAR-T细胞外,移植供体来源的CAR-T细胞和通用型CAR-T细胞也已进入临床试验阶段。由于它们的新颖性、复杂性和技术特异性,可能会给患者带来远期的、潜在的安全性风险。
 
  前述医学人士认为,“细胞因子风暴”是CAR-T细胞疗法比较严重的副作用,如果在有资质的医疗机构密切监测并及时处理,引发患者死亡的比例相对较小。
 
  尽管存在不少副作用和潜在的风险,但对于没有更好治疗选择的患者而言,CAR-T疗法仍是他们的“救命稻草”,大部分人还是愿意搏一搏。这也导致近些年国内CAR-T临床试验数量“井喷”。
 
  据报道,中国目前有357项CAR-T疗法在临床试验中。其中,传奇生物的cilta-cel或将于今年年底前在美国上市,并在下半年在中国递交上市申请;科济药业的CT053预计将于明年上半年在国内申请上市。
 
  尽管关于CAR-T疗法的研究如火如荼,但目前所有获批的CAR-T产品所获适应症范围都很小,仅限于血液肿瘤领域,比如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等,而在患者基数更大的实体瘤领域罕有突破。目前,在全球所有开展的CAR-T研究中,高达72%的比例是针对血液肿瘤的,研究实体瘤的比例占比仅27%。
 
  王立群表示,未来实体瘤领域的CAR-T研究仍面临较大挑战。因为实体瘤的异质性和微环境比血液肿瘤更加复杂,难点在于如何在技术上实现突破。
 
  他进一步解释,对于血液瘤而言,CAR-T细胞被回输到血液后,很容易捕获到在循环系统内具有相应靶点的肿瘤细胞,起到杀伤作用。而对于实体瘤而言,回输至血液中的CAR-T细胞很难找到某一个器官上的某个肿瘤,这种概率比血液瘤中的小很多。
 
  另外,血液瘤中的癌细胞虽然也会成团存在,但是“散兵游勇”式的存在,很容易被各个击溃;实体瘤中的肿瘤细胞则“抱团取暖”,形成了强硬的防御体系,即使CAR-T细胞历尽千险找到了某个器官上的肿瘤组织,也可能是敌众我寡,很难有所作用。
 
  “所以要强化CAR-T功能才可能做实体瘤治疗。”他说。
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